| 原料藥影響因素試驗主要內容 (一)影響因素試驗 此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討**的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的 因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立降解產物的分析方法提供科學 依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄 層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗。 1．高溫試驗 供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點 考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量下降5％)，則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。 2．高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解 性能。若吸濕增重5％以上，則在相對濕度75％±5％條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5％以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5～60℃，相對濕度75％±1％)或KNO3飽和溶液(25℃， 相對濕度92.5％)。 3．強光照射試驗 供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放 置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。 關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除光源產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。 此外，根據(jù)**的性質必要時可設計實驗，探討pH值與氧及其他條件對**穩(wěn)定性的影響，并研究分 解產物的分析方法。****應對分解產物的性質進行必要的分析。 (二)加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速**的化學或物理變化，探討**的穩(wěn)定性，為 藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下， 如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對濕度 60％±5％的情況下(可用NaNO2飽和溶液，25～40℃相對濕度64％～61.5％)進行加速試驗，時間仍為6 個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20～60℃)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干 燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的**，預計只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種**的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、 相對濕度60％±10％的條件下進行，時間為6個月。 (三)長期試驗 長期試驗是在接近**的實際貯存條件25℃±2℃進行，其目的為制訂**的有效期提供依據(jù)。供試品 要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定**的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95％可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個月)，也可用統(tǒng)計分析以確定**的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其*短的時間為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結果變化很小，表明**是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的**，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢 測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。 | ||
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| | 穩(wěn)定性重點考察項目 |
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| | 性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據(jù)藥品性質選定的考察項目 |
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| | 性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度 |
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| | 外觀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內容物有無沉淀 |
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| | 外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質 |
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| | 性狀、含量、融變時限、有關物質 |
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| | 性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(乳膏還應檢查有無分層現(xiàn)象) |
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| | 性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質 |
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| | 如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質如為混懸型，還應考察粒度、再分散性 |
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| | 性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限 |
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| | 性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、pH值 |
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| | 性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質 |
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| | 性狀、檢查有無分層、含量、有關物質 |
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| | 性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性 |
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| | 性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度 |
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| | 容器嚴密性、含量、有關物質、每撳(吸)主藥含量、有效部位**沉積量 |
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| | 性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性 |
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| | 性狀、含量、有關物質、釋放度 |
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| | 性狀、含量、有關物質 |
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公安機關備案號：
